โรงพยาบาลสมเด็จพระปิ่นเกล้า ได้เริ่มทำการก่อสร้างตั้งแต่ปี พ.ศ. 2495 ในเนื้อที่จากการเวรคืน จำนวน 181 ไร่ ซึ่งเป็นความคิดริเริ่มของ พลเรือหลวงเอกสินธุ์สงครามชัย(สินธุ์ กมลนาวิน) ผู้บัญชาการทหารเรือในขณะนั้นกับ พลเรือตรีนายแพทย์เล็ก สุมิตร นายแพทย์ใหญ่ทหารเรือ ที่จะรวมโรงพยาบาลทหารเรือกรุงเทพฯ และกรมแพทย์ทหารเรือที่อยู่ปากคลองมอญไว้ด้วยกัน

เมื่อวันที่ 27 มีนาคม 2500 กองทัพเรือได้เปิดอนุมัติให้เปิดโรงพยาบาล โดยใช้ชื่อว่า "โรงพยาบาลทหารเรือบุคคโล" ในระยะแรกมีตึกอยู่ 4 ตึก คือ ตึกอำนวยการ ตึกสูตินรีเวชกรรม และตึกผ่าตัดต่อมาในวันที่ 11 พฤษจิกายน พ.ศ. 2502 ได้รับอนุมัติให้เปลี่ยนชื่อ "โรงพยาบาลสมเด็จพระปิ่นเกล้า " ตามคำสั่งกระทรวงกลาโหมและได้ทำการก่อสร้างตึกอื่น ๆ เพิ่มเติม

ที่สำคัญคือ การสร้างพระบรมราชานุสาวรีย์ พระบาทสมเด็จพระปิ่นเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระนางเจ้าพระบรมราชินีนาถ ได้เสด็จมาทรงกระทำพิธีเปิด ในวันศุกร์ที่ 7 มกราคม พ.ศ. 2509 เวลา 15.39 น.ในเวลาต่อมาได้สร้างตึกอำนวยการ 5 ชั้น เปิดใช้เมื่อวันที่ 16 กรกฎาคม พ.ศ. 2513 และได้สร้างตึก 9 ชั้น(100 ปีกิจการแพทย์ทหารเรือ) ในปี 2532

• ศูนย์หัวใจและห้องปฏิบัติการสวนหัวใจผ่านทางข้อมือ
• ศูนย์เวชศาสตร์ความดันบรรยากาศสูง
• ศูนย์จักษุกรรม