นับแต่ก่อตั้ง "กรมการแพทย์" ในปี ๒๔๘๕ จนถึงปี ๒๕๑๐ "กรมการแพทย์"มีหน้าที่รับผิดชอบโรงพยาบาลของรัฐทั้งในส่วนกลาง และส่วนภูมิภาค ทั้งโรงพยาบาลบำบัดโรคทั่วไปและโรงพยาบาลเฉพาะโรค รวมโรงพยาบาลในสังกัด"กรมการแพทย์"ทั้งสิ้นถึง ๑๐๒ แห่ง เป็นโรงพยาบาลในส่วนกลาง ๑๑ แห่ง สถาบัน ๒ แห่ง และโรงพยาบาลในส่วนภูมิภาค ๘๙ แห่ง

๒๕๑๐ ประชากรในเขตกรุงทพฯและปริมณฑลมีปริมาณเพิ่มขึ้นมาก และโรงพยาบาลในส่วนกลางก็รับผู้ป่วยจนเต็มล้น ซึ่งหนังสือพิมพ์หลายฉบับก็ได้หยิบยกมาเป็นประเด็นปัญหาสังคมในขณะนั้น กระทรวงสาธารณสุขจึงได้มอบหมายให้กรมการแพทย์ซึ่งเป็นผู้รับผิดชอบในเรื่องโรงพยาบาลรับไปศึกษาปัญหาดังกล่าว

กรมการแพทย์ (นายแพทย์ประเทือง สิงคาลวณิช อธิบดีกรมการแพทย์ในขณะนั้น) จึงได้มอบหมายให้นายแพทย์วิทุร แสงสิงแก้ว (อดีตปลัดกระทรวงสาธารณสุข ในขณะนั้นทำงานอยู่ที่กองโรงพยาบาลส่วนภูมิภาค) ทำการศึกษาวิจัยถึงแนวคิดเรื่องโรงพยาบาลชานพระนคร โดยมีนายแพทย์ รังสรรค์ มหาสันทนะ (ผู้ช่วยผู้อำนวยการกองโรงพยาบาลส่วนภูมิภาคในขณะนั้น) เป็นที่ปรึกษาในการศึกษานี้ ผลการศึกษาสนับสนุนแนวความคิดดังกล่าว กรมการแพทย์จึงได้ตั้งคณะกรรมการโดยมีอธิบดีเป็นประธานพิจารณาผลการศึกษาวิจัย และเห็นสอดคล้องกับผลการศึกษาวิจัย จึงได้ทำโครงการเสนอไปยังกระทรวงสาธารณสุข (ในขณะนั้น ผู้ที่ดำรงรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข คือ พระบำราศนราดูร) ซึ่งได้รับความเห็นชอบจากทั้งกระทรวง และ จากสภาพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ

ด้วยเหตุที่มีการขยายตัวของเมืองอย่างมากทางทิศตะวันออก มีประชากรในพื้นที่ถึง ๒ ล้านคน และมีโรงงานจำนวนมากถึง ๑,๐๐๐ แห่ง จึงเริ่มดำเนินการ “โครงการโรงพยาบาลชานพระนคร” ทางด้านตะวันออกของกรุงเทพฯ (เขตบางกะปิ)

๒๕๑๕ สภาบริหารคณะปฏิวัติมีมติให้กรมการแพทย์ดำเนินการจ้างเอกชนดำเนินการออกแบบแปลนและก่อสร้าง นายแพทย์เชิด โทนะวณิก อธิบดีกรมการแพทย์ได้แต่งตั้งนายแพทย์สมศักดิ์ สืบแสง เป็นผู้ดำเนินการโครงการ

๒๕๑๖ กรมการแพทย์ ("กรมการแพทย์และอนามัย" ในขณะนั้น) ได้จัดซื้อที่ดินจำนวน ๒๘ ไร่ ๖๐ ตารางวา ด้วยงบประมาณ ๕ ล้าน ๕ แสนบาท เมื่อวันที่ ๗ กันยายน ๒๕๑๖ และได้รับบริจาคที่ดินจากผู้ขายที่ดินเดิมให้อีก ๓๑ ไร่ ๓๙ ตารางวา รวมเป็นพื้นที่ดินทั้งหมด ๕๙ ไร่ ๙๙ ตารางวา

๒๕๑๗ กรมการแพทย์ ได้รับการกำหนดบทบาทให้เป็นกรมวิชาการของกระทรวงสาธารณสุข ในด้านการรักษาพยาบาลและฟื้นฟูสุขภาพ การก่อสร้างโรงพยาบาลดังกล่าวจึงถูกระงับชั่วคราว

๒๕๒๐ กรมการแพทย์ได้รับอนุมัติให้ดำเนินการก่อสร้างโรงพยาบาลชานพระนคร (ด้านตะวันออกของกรุงเทพฯ) ขนาด ๖๕๐ เตียง โดยได้รับงบประมาณผูกพัน ๒๕๒๐ – ๒๕๒๒ วงเงิน ๓๓ ล้านบาท (โดยประมาณ) เพื่อก่อสร้างอาคารอำนวยการ ถมดิน และ ทำรั้วรอบโรงพยาบาล ต่อมาระหว่าง พศ. ๒๕๒๓ – ๒๕๒๕ ได้รับการสนับสนุนงบประมาณจากรรัฐบาลเพื่อจัดสร้างอาคารอื่นๆ ที่เหลือ วงเงินรวมทั้งสิ้น ๓๑๗ ล้านบาท (โดยประมาณ)

วันที่ ๒ มกราคม ๒๕๒๕ โรงพยาบาลเริ่มให้บริการผู้ป่วยนอก

วันที่ ๒๕ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๒๕ พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช รัชกาลที่ ๙ ได้ทรงพระราชทานนามโรงพยาบาลแห่งนี้ว่า “โรงพยาบาลนพรัตนราชธานี” ตามหนังสือของสำนักราชเลขาธิการ ที่ รล. ๐๐๐๒/๓๐๘๑

วันที่ ๑ ตุลาคม ๒๕๒๕ โรงพยาบาลได้เริ่มเปิดบริการผู้ป่วยใน

• ศูนย์ส่องกล้อง
• สูตินารี
• จักษุ